Safety Assessment –Liver Injury
Bùi Quốc Quang, Ph.D., Diplomate, American Board of Toxicology

On June 29 and 30, 2009 The U.S. Food and Drug Administration (FDA) convened a public advisory committee meeting regarding acetaminophen use in both over-the-counter and prescription (Rx) products, the potential for liver injury, and potential interventions to reduce the incidence of liver injury. The danger of hepatotoxicity in association with acetaminophen use has been well recognized. Acetaminophen induced hepatotoxicity is caused by a toxic metabolite of the parent compound and can lead to liver failure, which may result in liver transplant or death.
Throughout my career as a toxicologist conducting, monitoring and evaluating pre-clinical and clinical studies, safety assessment of liver injury remains the most complex issue. Drug-induced liver injury (DILI) remains the single most common adverse event that can result in failure to obtain authorization of a new drug or result in post marketing regulatory actions by the FDA including safety alerts, labeling restrictions or withdrawals from market. The most complex form of DILI is idiosyncratic liver injury, an unpredictable adverse event leading to acute liver failure. Idiosyncratic liver injury is unpredictable and challenging by the limited availability of preclinical models, both in vivo and in vitro. Idiosyncratic liver injury has a characteristic clinical signature that includes an acute onset after a long and uneventful latency period (weeks to months) and a response that is not dose-dependent. The lack of a dose response relationship makes it difficult to predict from animal models and clinical investigations. The clinical manifestations of idiosyncratic liver injury consist of increased liver enzymes (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, gamma glutamyl transpeptidase and glutathione-S-transferase), increased bilirubin, and hepatocellular necrosis or apoptosis. Very high levels of aminotransferases and the appearance of jaundice indicate a high mortality even if the drug is discontinued. The diagnosis of idiosyncratic liver injury is always based on exclusion of other causes of liver injury, such as viral, autoimmune, ischemic and metabolic causes. In contrast to idiosyncratic liver injury, intrinsic hepatotoxicity (e.g. acetaminophen) is predictable, dose dependent (hepatotoxicity occurs at > 4 gm) and is reproducible in animal models (acetaminophen is hepatotoxic in rats and mice).
An example of drug induced liver injury is the PPAR-γ agonist diabetic medication Troglitazone (Rezulin), which was withdrawn from the US market in March 2000 after numerous reports of fatal hepatotoxicity. Troglitazone has the characteristic signature of idiosyncratic liver injury with an acute onset after a long latency period (1 to 7 months after treatment). The mechanism by which Troglitazone induces liver injury is not known. On the other hand, another PPAR-γ agonist, Rosiglitazone (Metformin), is not associated with hepatotoxicity. Ranitidine, the histamine H2 antagonist may cause idiosyncratic hepatotoxicity in a small fraction of patients and the adverse effects of ranitidine on the liver cannot be predicted from animal toxicology studies. In conclusion, although safety of a drug must be demonstrated prior to approval by the FDA, drug recall and withdrawal still occur since toxicology and clinical studies cannot detect and predict all adverse events even at doses investigated at ten to hundred folds higher than the recommended therapeutic dosage levels.
Until the next time, stay healthy
Buiquoc Quang, Ph.D., Diplomate American Board of Toxicology

ĐÁNH GIÁ AN TOÀN- TỔN HẠI GAN
Phiên dịch : Ds Lê-văn-Nhân
Nguyên tác tiếng Anh: TS Bùi-quốc-Quang, chuyên viên độc chất học

Ngày 29 tháng 6 năm 2009, FDA triệu tập một phiên họp của ủy ban cố vấn đại chúng về sử dụng sản phẩm chứa acetaminophen (paracetamol tại Việt-nam) cho thuốc kê đơn cũng như thuốc bán không cần toa bác sĩ, thảo luận về tiêm năng tổn hại gan, và tiềm năng phải can thiệp để giảm thiểu tỷ suất sinh tổn hại gan. Nguy hiểm độc hại gan liên quan đến dùng acetaminophen đã được biết đến. Độc hại gan gây ra bởi acetaminophen do chất chuyển hóa độc hại của acetaminophen và có thể đưa đến suy gan với hậu quả phải ghép gan hay chết.
Trong suốt thời gian hành nghề như là nhà độc chất học thực hiện, theo dõi và đánh giá những nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, đánh giá an toàn về tổn hại gan là vấn đề phức tạp nhất. Hư hại gan do thuốc gây nên (DILI : Drug-Induced Liver Injury) vẫn là tác dụng nghịch phổ thông nhất có thể dẫn đến thất bại để xin phép sáng chế thuốc mới hay sẽ đưa đến kết quả hành động kiểm soát của FDA sau khi thuốc ra thị trường gồm cảnh báo an toàn, giới hạn chỉ định hay thu hồi khỏi thị trường. Dạng phức tạp nhất của DILI là tổn hại gan không biết nguyên nhân, tác dụng nghịch không tiên đoán được và thử thách số mẫu tiền lâm sàng giới hạn có trong tay, và in vitro lẫn in vivo. Thương tổn gan không biết nguyên nhân có đặc điểm lâm sàng gồm phát bệnh cấp sau một thời gian dài và không có biến cố gì cả (nhiều tuần đến nhiều tháng) và đáp ứng không phụ thuộc liều. Vì thiếu sự liên hệ giữa đáp ứng và liều lượng nên khó tiên đoán từ mẫu động vật và nghiên cứu lâm sàng. Biểu hiện lâm sàng tổn hại gan không biết nguyên nhân gồm tăng men gan (ALT, AST, alkaline phosphatase, gamma glutamyl transpeptidase và glutathione-S-transferase), tăng bilirubin, hoại tử tế bào gan và gắn chương trình tự hủy (apoptosis). Mức aminotransferase rất cao và xuất hiện vàng da cho thấy tử suất cao ngay cả khi ngưng thuốc. Chẩn đoán tổn hại gan không biết nguyên nhân luôn luôn dựa trên loại trừ những nguyên nhân khác có thể làm tổn thương gan, như do siêu vi, miển nhiễm tự động, thiếu máu cục bộ và chuyển hóa. Khác với tổn thương gan không biết nguyên nhân, độc hại gan do yếu tố nội tại (thí dụ acetaminophen) có thể tiên đoán được, phụ thuộc liều (độc hại gan xảy ra ở liều > 4 gam) và có thể tái diễn trong mẫu thú vật (acetaminophen độc hại gan ở chuột cống và chuột nhắt).
Một thí dụ thuốc gây tổn thương gan là thuốc troglitazone trị bệnh tiểu đường thuộc nhóm PPAR-γ agonist (Peroxisome Proliferator Activator) tạm dịch là thuốc đồng vận gamma khích hoạt tăng sinh thể peroxyt, thuốc này bị loại khỏi thị trường Hoa-kỳ tháng 3 năm 2000 sau nhiều báo cáo độc hại gan chết người. Troglitazone có đặc điểm tổn thương gan không biết nguyên nhân với bệnh phát cấp tính sau 1 thời gian dài âm ỉ (sau 1 đến 7 tháng điều trị). Cơ chế gây độc hại gan của troglitazone không biết. Mặt khác, thuốc đồng vận gamma khác của nhóm PPAR Rosiglitazone l(biệt dược Avandia) lại không liên quan đến độc hại gan.
Ranitidine, thuốc kháng histamin H2 có thể gây tổn thương gan không biết nguyên nhân ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân và tác dụng nghịch của ranitidine lên gan không thể tiên đoán từ nghiên cứu độc tính ở thú vật.
Tóm lại, mặc dầu an toàn của một món thuốc phải được chứng minh trước khi được FDA chấp thuận, thu hồi thuốc hay loại thuốc ra khỏi thị trường vẫn xảy ra vì nghiên cứu độc chất và lâm sàng không thể phát hiện tất cả biến cố nghịch ở liều cao từ 10 đến 100 lần liều đề nghị cho điều trị.
Dược sĩ Lê-văn-Nhân

Copyright, 2009. Muốn phổ biến bài viết này, cần xin phép tác giả và xin ghi rõ nguồn Y Dược Ngày Nay, www.yduocngaynay.com

>>>back>>>